Ο Νίκος Χατζηκυριάκος-Γκίκας ξεκίνησε την επαφή του με τη ζωγραφική στην Αθήνα, όπου παρακολούθησε μαθήματα κοντά στον Κωνσταντίνο Παρθένη την περίοδο 1921–1922. Το 1922, όντας στο Παρίσι, άρχισε να σπουδάζει γαλλική και ελληνική φιλολογία στη Σορβόννη. Παράλληλα παρακολουθούσε μαθήματα στην Ακαδημία Ranson και στο εργαστήριο χαρακτικής του Δημήτρη Γαλάνη. Παρέμεινε στη γαλλική πρωτεύουσα έως το 1934, πραγματοποιώντας κατά διαστήματα ταξίδια στην Ελλάδα.
Η καλλιτεχνική του παρουσία σε εκθέσεις ξεκίνησε ήδη από το 1923, όταν συμμετείχε στο «Σαλόν των Ανεξαρτήτων» στο Παρίσι, όπου εξέθετε έργα του και τα επόμενα χρόνια έως το 1926. Το 1927 πραγματοποίησε την πρώτη του ατομική έκθεση στο Παρίσι, στην γκαλερί «Percier». Την επόμενη χρονιά παρουσίασε έργα του στην Αθήνα, στην αίθουσα «Στρατηγοπούλου», σε κοινή έκθεση με τον γλύπτη Μιχάλη Τόμπρο.
Κατά τα έτη 1936–1937 συνεργάστηκε στην έκδοση του περιοδικού «Το Τρίτο Μάτι», όπου δημοσίευσε μεταφράσεις κειμένων καθώς και άρθρα. Το 1937 στράφηκε και στη σκηνογραφία, σχεδιάζοντας σκηνικά και κοστούμια για παράσταση του Θεάτρου της Μαρίκας Κοτοπούλη. Στη συνέχεια συνεργάστηκε με τη Νέα Σχολή Δραματικής Τέχνης του Σωκράτη Καραντινού το 1938, ενώ αργότερα εργάστηκε και με το Εθνικό Θέατρο (1950), το Μοντέρνο Ελληνικό Μπαλέτο της Ραλλούς Μάνου (1950), τη Σχολή Ματέι (1952) και το Covent Garden του Λονδίνου (1961).

Το 1941 εξελέγη καθηγητής στη Σχολή Αρχιτεκτόνων του Εθνικού Μετσόβειου Πολυτεχνείου, όπου δίδαξε σχέδιο και σύνθεση μέχρι το 1958. Το 1946 πραγματοποιήθηκε η πρώτη αναδρομική παρουσίαση του έργου του στο Βρετανικό Συμβούλιο Αθηνών, ενώ το 1973 οργανώθηκε μεγάλη αναδρομική έκθεση στην Εθνική Πινακοθήκη της Αθήνας με συνολικά εκατόν εξήντα τέσσερα έργα.
Το 1950 εκπροσώπησε την Ελλάδα στη Μπιενάλε της Βενετίας παρουσιάζοντας δεκαεπτά έργα. Παράλληλα συνέχισε να πραγματοποιεί ατομικές εκθέσεις σε σημαντικά καλλιτεχνικά κέντρα, όπως το Λονδίνο, το Παρίσι και το Βερολίνο. Από το 1958 ξεκίνησε συνεργασία με την γκαλερί Ιόλα, μέσω της οποίας παρουσίασε έργα του στη Νέα Υόρκη, στο Παρίσι, στη Γενεύη και στο Μιλάνο.
Το 1973 εξελέγη μέλος της Ακαδημίας Αθηνών, ενώ το 1979 το Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης τον αναγόρευσε επίτιμο διδάκτορα της Αρχιτεκτονικής Σχολής. Το 1986 έγινε μέλος της Royal Academy του Λονδίνου. Την ίδια χρονιά προχώρησε σε σημαντική δωρεά προς την Εθνική Πινακοθήκη, προσφέροντας σαράντα πέντε έργα του. Το 1992, σε συνεργασία με το Μουσείο Μπενάκη, συνέβαλε στην ίδρυση του Μουσείου Χατζηκυριάκου–Γκίκα στην Αθήνα. Έφυγε από τη ζωή το 1994 στη γενέτειρά του.